Matemáticas como aliadas para el cálculo de resistencia y acción de la insulina

[Aviso para navegantes; esta post puede resultar especialmente largo/denso si no se está habituado a estos temas. Trataré de hacerlo ameno, pero deseaba tenerlo en la misma entrada (así que aguantarse toca)]

Me atrevo a decir que las matemáticas están presentes en todos los aspectos de la vida, toca todos los palos de una u otra manera y hoy estarán presentes en este post. Las ciencias de la salud siempre han integrado las matemáticas en sus cálculos, sus fórmulas y estudios epidemiológicos. A día de hoy, no hay ningún método óptimo para medir la resistencia a la insulina o la secreción de insulina en estudios clínicos de gran tamaño o en la práctica clínica. Disponemos de métodos directos e indirectos para su diagnóstico pero no una fórmula matemática que nos indique siempre su valor.

Y es que ya saben algunos que en la salud, 2 + 2 no siempre son 4 y eso, siempre complica las cosas. Los terrenos predecibles de los matemáticos no tienen una traducción directa y repetitiva a nivel orgánico y los métodos más acertados y significativos propuestos como aptos para grandes estudios clínicos en el caso de resistencia a insulina y sensibilidad insulínica, han sido objeto de duras críticas por sus limitaciones al estudiar a la persona con diabetes, sus factores fisio-patológicos o tener en cuenta sus situación poblacional-étnica (1-3).

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Además se señala que algunos métodos reflejan sólo una parte de las complejas relaciones que definen la homeostasis de la glucosa y la insulina (ya que por ej. una glucemia nos da un valor, al que no podemos atribuirle mayor importancia que la cifra estimada de glucosa mg/dl en sangre en el momento de la punción y con cierto margen de desviación respecto a una muestra intravenosa).

De este modo existen métodos directos para el diagnóstico de resistencia a la insulina y su acción, que precisan toma de múltiples muestras, son costosos, más complicados y de difícil aplicación en poblaciones grandes. Por esta razón, se han desarrollado métodos indirectos, a través de modelos matemáticos, que expresan las alteraciones metabólicas producidas en la resistencia a la insulina.

Métodos que vamos a comentar en “El Reflejo”;

MÉTODOS DIRECTOS

– Clamp euglucémico hiperinsulinémico

La técnica del pinzamiento (clamp en terminología anglosajona) euglucémico hiperinsulinémico (CEH) se considera el “patrón” de los métodos que cuantifican la sensibilidad a la insulina in vivo. Esta técnica se basa en la administración por vía intravenosa, de una cantidad constante de insulina (previamente definida) y una cantidad variable de glucosa, con el objetivo de mantener la glucemia del individuo en una cifra prefijada de antemano (euglucemia pinzada). La cantidad de glucosa administrada se estima mediante un algoritmo matemático, que tiene en cuenta las concentraciones glucémicas precedentes. La medida básica del CEH es el denominado valor M, que es el promedio de glucosa infundida al sujeto en los últimos 20 minutos de la prueba, una vez alcanzado el estado estacionario. El valor M representaría la sensibilidad a la insulina.

Existe un amplio consenso entre la comunidad científica de que el “clamp euglucémico” puede medir con gran precisión una resistencia a la insulina, establecer los rangos hiperglucémicos del paciente y posibilitar de este modo la medición de secreción insulínica (5,6).

El clamp euglúcemico hiperinsulinémico ha superado la “prueba del tiempo” como un estándar de oro de la acción de la insulina y no va a ser desbancado fácilmente, particularmente en estudios detallados de muestras relativamente pequeñas.

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– FSIVGTT o prueba de tolerancia de glucosa intravenosa con frecuencia muestreada

Por otra parte existen reportes positivos acerca de la prueba de tolerancia de glucosa intravenosa con frecuencia muestreada (FSIVGTT por sus siglas en inglés) proporcionando medidas fiables de la secreción de insulina y resistencia a la insulina (7).

No obstante en este tipo de pruebas los requisitos de inclusión son altos y generan un gran coste sanitario como prueba generalizada, limitándose su uso habitualmente a centros de investigación especializados y la aplicación en un grupo poblacional de menor tamaño (n total). Las pruebas intravenosas de tolerancia a la glucosa son poco comunes. Para realizar este tipo de prueba, al paciente se le inyecta por vía venosa una cantidad conocida de glucosa durante tres minutos, previa la medición de los niveles de insulina en la sangre en el minuto uno y en el tres.

Se ha reportado que la sensibilidad a la insulina se puede estimar con esta prueba (FSIVGTT) diferenciándose habitualmente en su uso protocolos cortos y protocolos largos y se ha observado que;

->Los protocolos cortos son más fiables para individuos con IMC normalizado.

->Mientras que los protocolos largos son más necesarios en individuos con IMC superiores (aquí).

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– Prueba de supresión pancreática

La prueba de supresión pancreática es un procedimiento diseñado para cuantificar la sensibilidad a la insulina que consiste en suprimir la secreción de ésta mediante la administración de fármacos. El protocolo consiste en la administración por vía intravenosa de una cantidad constante de glucosa e insulina, así como de propanolol y epinefrina o bien somatostatina (inhiben secreción de insulina).

Debido a su complejidad y a que requiere un equipo sofisticado, es poco viable en la práctica clínica.

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– Modelo mínimo del metabolismo de la glucosa (MMg)

El modelo mínimo del metabolismo de la glucosa (MMg) se basa en la ruptura del circuito de retroalimentación (feed-back) glucemia/insulinemia, ruptura que no es experimental, sino matemática. Esta técnica se basa en el modelo del comportamiento de la glucemia durante la prueba de tolerancia intravenosa a la glucosa con obtención frecuente de muestras de sangre (TTIVGMF) y empleando los “mínimos” elementos:

Distribución de la glucosa en un único compartimiento, consumo de glucosa por los tejidos periféricos (sensibles e insensibles a la insulina) y producción/ consumo hepático de glucosa.

La ruptura del feed-back consiste en utilizar la insulinemia durante la TTIVGMF como una entrada del sistema. La resolución del sistema de ecuaciones pretende obtener un índice de sensibilidad a la insulina (SI) y otro de eficacia de la glucosa (SG). Este método es extensamente utilizado en investigación por ser el más comparable al del pinzamiento (clamp)(21).

Se ha constatado buena correlación entre el índice de sensibilidad a la insulina medido con la técnica del pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico (CEH) y con el modelo mínimo del metabolismo de la glucosa (MMg), hallándose un coeficiente r = 0,89 (p < 0,001), con una ecuación de regresión entre ambos parámetros de la acción de la insulina: sensibilidad insulina (Si) = 1,94 SIP (CLAMP)- 0,03153 (25)

El modelo mínimo del metabolismo de la glucosa (MMg) se realiza tras 12 horas de ayuno, y previa permanencia en decúbito supino 15 minutos antes de iniciarse la prueba. Se mide la glucemia y la insulinemia basal a los –15 minutos y a los –5 minutos. En el tiempo = cero, se administra un bolo de glucosa intravenoso y a los 20 minutos un bolo de insulina intravenosa.

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Se van obteniendo 26 muestras de sangre para medir la glucemia y la insulinemia: t= 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 24, 25, 27, 30, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140, 160 y 180 minutos. El índice SI se calcula utilizando un programa informático.

Sin embargo, en su mayor parte, estas complejas metolodologías (métodos directos) usadas complementariamente a métodos indirectos como la prueba de tolerancia a glucosa oral (PTGO), no suelen ser factibles en los grandes estudios clínicos. 

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MÉTODOS INDIRECTOS

Valores plasmáticos de insulina en ayunas

Es el método más simple, pero tiene una sensibilidad baja. La determinación de insulina se realiza mediante técnicas inmunométricas y los valores varían dependiendo de la especificidad y del grado de reacción cruzada entre insulina, proinsulina y otros productos intermedios (proinsulinoides).

Human-insulin-hexamer-3D-ribbonsRepresentación molecular de la insulina

– PTGO o prueba de tolerancia a glucosa oral

Nos ofrece verificar la forma en la que el cuerpo descompone la glucosa. El problema que nos plantean los criterios de exclusión y el coste sanitario  de muchos de los métodos directos lo “solucionamos” con sus “primas”, la PTGO o prueba de tolerancia a glucosa oral y el estudio de tolerancia oral a la glucosa de ser posible (TTOG en inglés), como el desarrollado por Matsuda et al.(20). A muchas embarazadas les sonará el “Test O’Sullivan” (SOG) de sobrecarga oral con glucosa.

La prueba de tolerancia oral es una prueba clínica bien establecida con parámetros de diagnostico traducibles y que puede ser ampliamente realizada en centros clínicos, así como grandes ensayos (8,9).

Muchos investigadores han trabajado para ampliar el conocimiento que puede ser cosechado a partir de la PTGO. La combinación de Calorimetría Indirecta con una PTGO ha permitido la investigación a partir de la disposición de la glucosa en las vías oxidativas y no oxidativas.

Dibujo

La medición del Péptido C, además de la glucosa e insulina, pueden ayudarnos a medir las tasas de secreción de insulina. Por lo tanto estos estudios y metodologías han enriquecido y arrojado luz en la comprensión de la patofisiología de la diabetes, esclareciendo los mecanismos por los cuales las intervenciones en las diabetes mejoran. Por otra parte en estos procedimientos se evoca la estimulación de incretina y liberación de hormonas intestinales que tienen un remarcable efecto sobre la fisiología del islote, y en el contexto de los tratamientos para la diabetes tipo 2, las pruebas que incluyen incretina son claramente relevantes.

Además las pruebas como PTGO emulan con mayor fiabilidad los hábitos cotidianos del paciente, en contraposición a un bolo intravenoso o infusión continua de la glucosa (11,12). Son fáciles de realizar, menos invasivos y prácticos para evaluar la sensibilidad a la insulina y la secreción en estudios clínicos con muestras importantes.

Las limitaciones de los parámetros de este tipo de pruebas (PTGO) se han divulgado previamente por otros (1-4) cuestionándose si la acción de la insulina puede deducirse durante las condiciones non-steady de una PGTO o MTT (“Meal Tolerance Test” a través de tomas de alimento previamente fijadas nutricionalmente).

Cobelli y sus colegas anunciarían datos obtenidos de las pruebas de estimulación oral para obtener estimaciones de la secreción de insulina y resistencia e informaron de que los valores obtenidos son comparables a los obtenidos en las pruebas intravenosas (18) o FSIVGTT (17).

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– Homeostasis model assessment (HOMA) y su similar, el “continuous infusión of glucose with model assessment” (CIGMA)

Ambas están basadas en modelos matemáticos denominados “estructurales”. El HOMA, como el CIGMA, proporciona una medida semicuantitativa de la sensibilidad a la insulina (y de la función de la célula beta), de manera que un sujeto, delgado y sano tendrá, de promedio, una sensibilidad a la insulina igual a uno y una función de la célula beta del 100%. Los resultados de estos modelos proporcionan nomogramas en los que a cada par de valores de glucemia e insulinemia le corresponden otros dos de sensibilidad a la insulina y de funcionamiento de la célula beta.

En el HOMA, los valores de glucemia e insulinemia se obtienen después de una noche de ayuno (tres determinaciones consecutivas a intervalos de 5 minutos). En el CIGMA, el protocolo experimental es más complejo y requiere la infusión intravenosa de una cantidad constante de glucosa durante una o dos horas. Los resultados obtenidos por diversos autores, en comparación con los del CEH, han sido buenos (r = 0,88 para el HOMA y r = 0,81 para el CIGMA) (24).

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Existen más indices; pero el HOMA es el que mejor ha superado, hasta este momento, los controles de fiabilidad, si bien debe ser considerado un método para evaluar extensas poblaciones o numerosas muestras de individuos.

El índice HOMA utiliza la fórmula descrita por Matthews et al.

Insulinemia (microU/ml) * [glucemia (mmol/l)/22,5], siendo el punto de corte para definir resistencia a la insulina el percentil 75.

El objetivo de un estudio llevado a cabo en Málaga, por Soriguer y col. (23) con un tamaño muestral de 1.226 personas, de 18 a 65 años de edad, era evaluar los patrones de resistencia a la insulina en la población general. Realizaron prueba de sobrecarga oral con glucosa a 1020 sujetos, midiendo los niveles de insulinemia basal y a las dos horas. En todos los casos, excepto en aquellos con intolerancia a la glucosa, la inclusión del índice HOMA y del HOMA célula beta en el modelo de regresión logística, mostraron una fuerte asociación entre ambos parámetros y el riesgo de tener glucosa alterada en ayunas, diabetes mellitus desconocida o diabetes mellitus diagnosticada.

Indice-HOMA-300x200

 

Ya ven, de este modo con la ayuda de las matemáticas, el sector sanitario puede realizar pruebas que abarcan a un mayor número de población, realizando índices que se revisan constantemente para reflejar con el mayor realismo posible lo que esta sucediendo dentro de cada organismo y así poder obtener resultados cada día más significativos y con mayor fiabilidad. Comparar estudios con diferentes muestras, en diferentes condiciones y con diferentes métodos nos ayuda a comprender mejor la enfermedad y establecer criterios con mayor “exactitud”.

Siento el tostón, pero era necesario y quería tener aquí esta información (ya puestos, quizás a alguien le pueda ser de utilidad). Compartido sabe mejor.

Bibliografía y links;

1.Pisprasert VIngram KHLopez-Davila MFMunoz AJGarvey WT Limitations in the use of indices using glucose and insulin levels to predict insulin sensitivity: impact of race and gender and superiority of the indices derived from oral glucose tolerance test in African AmericansDiabetes Care 2013;36:845853
2.Reaven GM What do we learn from measurements of HOMA-IR?Diabetologia 2013;56:18671868
3.Muniyappa RLee SChen HQuon MJCurrent approaches for assessing insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate usageAm J Physiol Endocrinol Metab2008;294:E15E26
7.Bergman RNIder YZBowden CRCobelli CQuantitative estimation of insulin sensitivityAm J Physiol 1979;236:E667E677
8.Kitabchi AETemprosa MKnowler WCet al., Diabetes Prevention Program Research Group. Role of insulin secretion and sensitivity in the evolution of type 2 diabetes in the diabetes prevention program: effects of lifestyle intervention and metforminDiabetes2005;54:24042414
9.Kahn SELachin JMZinman Bet al., ADOPT Study Group. Effects of rosiglitazone, glyburide, and metformin on β-cell function and insulin sensitivity in ADOPTDiabetes 2011;60:15521560
10.Cobelli CDalla Man CToffolo GBasu RVella ARizza RThe oral minimal model methodDiabetes 2014;63:1203–1213
11.Wolever TMSChiasson JLCsima A, et al. Variation of postprandial plasma glucose, palatability, and symptoms associated with a standardized mixed test meal versus 75 g oral glucoseDiabetes Care1998;21:336340
12.Lian WCLin JDChang JB, et al. Evaluation of second phase insulin secretion with simple surrogates derived from the mixed meal tolerance test in patients with type 2 diabetesEndocr J2013;60:10771084
13.Caumo A, Bergman R, Cobelli C. Insulin sensitivity from meal tolerance test in normal subjects: a minimal model index. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4396–4402 
14.Breda ECavaghan MKToffolo GPolonsky KSCobelli COral glucose tolerance test minimal model indexes of β-cell function and insulin sensitivityDiabetes 2001;50:150158
15.Dalla Man CCaumo ABasu RRizza RToffolo GCobelli .Measurement of selective effect of insulin on glucose disposal from labeled glucose oral test minimal modelAm J Physiol Endocrinol Metab 2005;289:E909E914
16.Dalla Man CCampioni MPolonsky KS, et al. Two-hour seven-sample oral glucose tolerance test and meal protocol: minimal model assessment of beta-cell responsivity and insulin sensitivity in nondiabetic individualsDiabetes 2005;54:32653273
17.Bock GDalla Man CCampioni M, et alEffects of nonglucose nutrients on insulin secretion and action in people with pre-diabetes.Diabetes 2007;56:11131119
20.Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing. Comparison with the euglucemic insulin clamp. Diabetes Care 1999; 22: 1462-70.
21.Bergman RN, Ider YZ, Bowden CR, Cobelli C. Quantitative estimation of insulin sensitivity. Am J Physiol 1979; 236: E667-E677
22.Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: Insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man. Diabetología 
1985; 28: 412-9.
23.Rojo- Martínez G, Esteva I, Ruíz de Adana S, Catalá M, Merelo MJ, Tinahones F, Gómez-Zumaquero JM, Cuesta AL, Cardona F, Soriguer F. Patterns of insulin resístanse in the general population of southeast Spain. Diabetes Research and Clinical Practice 2004; 65: 247-56
24.Bonora E, Moghetti P, Zancanaro C. et al. Estimates of in vivo insulin actino in man: Comparison of insulin tolerance tests with euglycaemic and hyperglucaemic clamp studies. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 374-8.
25.Bergman RN, Prager R, Volund A, Olefsky JM. Equivalence of the Insulin Sensitivity Index in man derived by the Minimal Model Method and the Euglycemic Glucose Clamp. J Clin Invest 1987; 79: 790-800.

 

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4 Respuestas a “Matemáticas como aliadas para el cálculo de resistencia y acción de la insulina

  1. Qué bien documentado! Un post muy completo. He visto el link que has enlazado del test de O´Sullivan. Es cierto que para algunas mujeres es muy desagradable el sabor de la solución de glucosa que han de tomar, pero aconsejar como hacen en esa web a la “mesura” de pruebas favoreciendo así un seguimiento del embarazo respetuoso… cómo me chirría! qué falta de respeto hay en ofrecer esa prueba a toda embarazada? que cada cual decida, respetando la decisión, sea cual sea, no sólo la llamada “natural”, no crees?
    Lo que sí he oído a algunas mujeres, que no sé si será verdad (ya sabes, la amiga, de la cuñada de mi vecina dice que…) es que por lo visto en algunos sitios ofrecen ingerir un alimento sólido en lugar de un preparado farmacéutico. Me parece interesante esta opción, mucho más apetecible en general, aunque no sé si será muy valorable con exactitud el contenido de glucosa de ese alimento… te suena algo?

    • Pues ahora que lo dices a mi también me chirría, he puesto el link como información general sobre qué es el Test y quizás no me he fijado demasiado en esos detalles de fondo. Las tolerancias con preparados de glucosa con cantidades exactas de ésta (por ejemplo los empleados en sullivan) siempre van a ser más leales a los números y los rangos están muy bien establecidos, ya que en los alimentos controlan los H.C pero suelen introducir un mínimo de prot o lípidos que pueden afectar a las curvas de glucosa (mínimamente). Lo establecido para embarazadas y recomendado en nuestro país es la sobrecarga oral, aunque como digo en el post lo más fiable sería el clamp, no obstante no es viable hacérselo a cada embarazada… (En cuanto pueda cambio el enlace que ya no me gusta ;p).
      Gracias por pasarte por tu 2a casa !

      • Aaaayyy pero no te lo decía por que me pareciera mal el enlace eh??? XD encima de que te esclavizo, como para darte órdenes ahora!!!

        También hay quien recomienda hacerse glucemias capilares en diferentes momentos durante todo el embarazo para evital la sobrecarga. No sé si resultará igual de efectivo para diagnosticar una diabetes gestacional. Desde luego personalmente me parece más incómodo que hacerse una prueba un día puntual, pero tal vez sería útil en caso de mujeres que vomiten repetidamente la solución de glucosa…

        • Normalmente suele haber una progresión; una analítica – SOG con valores elevados -> Se le pautan 6 glucemias (2 desayuno 2 mediodía 2 cena) para ver las glucemias a lo largo del día -> si el endocrino lo considera podría recetar insulina ( y lo voy a quitar, porque he leído el final y no me gusta un pelo, dice perlas como que no hay riesgo en la diabetes gestacional para el feto :s ya es un sí o sí). Gracias de nuevo y lo de esclabizarme ya lo hablaremos ;p

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